丙肝HCV基因结构与疫苗研制中的问题

丙肝HCV基因结构与疫苗研制中的问题

　　HCV属黄病毒科丙型肝炎病毒属，为单股正链RNA病毒，基因组全长9.6 kb，其5′端有一个319-341 nt结构较为保守的非翻译区（untranslated region, 5′-NTR）。后面为一个连续的开放阅读框架（open reading frame, 0RF），可编码一个多聚蛋白前体，此多聚蛋白前体由宿主和病毒的信号肽酶剪接成3个结构蛋El（Core、E1、E2）和7个非结构蛋白（P7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B）。HCV C蛋白由191个氨基酸残基组成，是HCV基因组中较为保守的结构区域。5′UTR区最为保守，而3′UTR对于HCV RNA的正常复制是不可缺少的。

　　

　　由于HCV基因序列存在高度变异性，丙肝疫苗的研制面临很多的挑战：①HCV RNA和病毒蛋白变异性很大，有6种基因型及50多种基因亚型，因而，研制一种可望全球通用的丙肝疫苗十分困难。②HCV准种的存在，是丙肝疫苗研制的又一障碍，即感染人体的HCV为一群不同的HCV株，且在体内极易发生突变，尤其是在HVR1区，这就使变异的HCV株可能逃避疫苗已建立的保护性免疫监视，这些准种的性质及复杂性也影响预防和治疗的成功率。深入的系统进化分析可将HCV分成至少6个主要的基因型和至少70个不同的亚型。其中基因型1、2、3型在我国分布最广。大多数HCV感染者都有抗HCV核心蛋白、NS3和NS4的抗体，但是这些抗体的中和作用不明显，并且感染了HCV后抗-HCV阳性的黑猩猩受到同源或异源HCV株攻击后，仍可再次发病。临床也发现丙型肝炎可以多次复发。③缺乏易获的合适的HCV培养系统及HCV感染动物模型。目前，黑猩猩是HCV感染的唯一动物实验模型，但黑猩猩价格昂贵，数目少，且属频危动物。另外，黑猩猩感染HCV后其转归也不完全与人类相同。研究发现，自然感染HCV后痊愈的黑猩猩仍能再次感染同型HCV，提示HCV的自然感染仍不能诱导保护性免疫。④HCV致病的免疫学机制尚未完全澄清，保护性表位亦未得到确认，以上这些都严重限制了HCV疫苗的研发。